免疫抑制とは

  免疫細胞治療成功の鍵は免疫抑制の解除

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免疫抑制と免疫療法
 
                           
 
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免疫抑制解除は免疫細胞療法の成功の鍵

   
がん免疫療法の治療革命

これまで,免疫細胞療法などのがん免疫治療では,免疫力を上げること,すなわち,いかにがん細胞を攻撃する免疫細胞を活性化し,数を増やすかということに研究の中心が向けられていました。

がん治療の選択肢の一つでもある免疫細胞療法などの免疫治療は,手術後の再発予防などには有効であり,手術や放射腺治療,抗がん剤治療などの補助療法としても,一定の効果はありました。

ただ,免疫療法単独で,がんを治癒できるほどの力はなかったといえるでしょう。

それが,最近の研究により,免疫細胞の力を抑制しているメカニズムとそれを解除する方法の一部が解明され,がんの免疫療法に治療革命をもたらそうとしているのです。
 

これまで,免疫療法が大きな成果を上げることができなかった原因の一つが,がん細胞を攻撃する免疫細胞を抑制するメカニズムの解明が遅れていたからともいえるでしょう。



免疫抑制の最大の壁は制御性T細胞(Treg)の存在

近年の研究により,がん細胞はT細胞の一種,制御性T細胞(Treg)をがん組織の周辺に盾として,味方につけ,キラーT細胞(細胞障害性T細胞)の攻撃から身を守っているということが明らかになりました。
 
   

この制御性T細胞(Treg)(
ティーレグ)は最近になって発見された細胞です。

この制御性T細胞を使い,免疫を抑制するはたらきは,実はがん特有の性質ではなく,正常細胞にもあるものです。

たとえば,胎児は母体から見れば,半分は父親のDNAを持つ,異質な細胞です。

胎児が,妊娠初期に母親の免疫細胞から攻撃を受けずにすむ理由は,この制御性T細胞が,胎児の細胞を母胎の免疫細胞から守っているからなのです。

この制御性T細胞の発見に加え,樹状細胞の抗原提示力を抑制する制御性NK細胞や制御性NKT細胞も存在するということが最近の研究で明らかになりつつあります。  

がん細胞は,もともと正常なものから変異したものなので,がん化しても,このような正常細胞にもともとある能力を引き継いでいるといえるでしょう。



制御性T細胞(Treg)の機能

免疫細胞であるT細胞のはたらきを抑える制御性T細胞はいくつもの機能を持ち,免疫を抑制しています。

  現在までに判明している制御性T細胞の免疫抑制機能   
    CTLA-4分子を発現することで,T細胞上に存在するT細胞を活性化するCD28分子のはたらきを抑制します。  
       
    活性化すると,キラーT細胞など,がん細胞に集まる免疫細胞にパーフォリンというタンパクやグランザイムという分解酵素で攻撃します。   
       
  表面のFASLと呼ばれる分子と,T細胞のレセプターFASを結合させることでT細胞をアポトーシス(細胞自死)に追い込みます。  
       
    CD25分子と呼ばれる受容体を発現し,T細胞を活性化させるIL2(インターロイキン2)と結びつくことで,IL2を消費させてしまいます。   
       
  細胞外のアデノシン三リン酸(ATP)の分解酵素CD39やCD73を発現し,アデノシンを産生することで,免疫細胞の増殖や活性を促進させるIL2や,INF-γなどのサイトカインの産生を抑制させます。   
       
  リンパ球の活性を抑制するサイトカインTGF-βや,ヘルパーT細胞の分化を抑制するサイトカインIL-10を分泌し,免疫を抑制します  



がん細胞による免疫抑制の機能

また,がん細胞自身も,PD-L1分子を発現し,T細胞上に存在するPD-1受容体と結合することで免疫反応を抑制することが明らかになっています。
 
   
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免疫抑制を解除する抗体医薬品が開発される

   
がん細胞による免疫抑制機構は現在,解明されているだけでも,このように多くの種類が存在し,幾重にも免疫細胞の攻撃から身を守っているわけですから,この免疫抑制解除ががん免疫治療が効果をあげるには,いかに重要かということがわかります。

現在,この免疫抑制を解除する研究が進み,ようやく実用化し,臨床試験もおこなわれるようになりました。



「がんの免疫治療」のテーマは,2013年12月に発表された,米サイエンス誌の「ブレークスルー・オブーザ・イヤー」(特に注目された年間の10の成果)のトップに選出されています。

「がんの免疫療法」は2013年の科学界最大のブレークスルー,すなわち,科学界で最も画期的な進歩があったニュースと認定されたのです。

このように認定されたのは,免疫細胞のはたらきを抑える免疫抑制機構を解除する抗体医薬品が開発され,免疫療法が臨床試験で大きな成果を上げたからです。


ところで,腫瘍細胞はPDL−1分子を発現させ,T細胞上にあるPD-1受容体と結びつくことで免疫細胞であるT細胞の活性が抑制されます。

これら,PD−1分子やPDL-1分子の機能を阻害する抗体医薬品が米国のブリストル・マイヤーズ社によって開発され,296人を対象に臨床試験が行われました。

その結果,非小細胞肺がん患者18%,メラノーマ患者28%,腎臓がん患者27%の腫瘍が著しく縮小し,被験者の5〜9%に6か月以上の病状安定がみられるという成績をあげています。


一方,がん細胞の表面に存在するPD-L1分子の結合を阻害する抗PD-L1抗体医薬品の臨床試験では,207人を対象に行われ,その結果,非小細胞肺がん患者10%,メラノーマ患者17%,腎臓がん患者12%に薬剤の有効性が確認されています。



また,2011年3月,米国FDAは悪性黒色腫(メラノーマ)のがん治療薬として,免疫療法抗体医薬品イピリムマブを認可しました。

イピリムマブは,Tリンパ球の細胞膜上にあるCTLA-4という分子を阻害する抗体医薬品です。
イピリムマブはCTLA-4の働きを抑えることで,Tリンパ球の活性化が可能になりました。

臨床試験では,メラノーマ(悪性黒色腫)に対して,CTLA‐4単独の治療では4ヵ月の生命延長が認められたのです。



そして2013年,この2つの抗体を併用するという試みが行なわれました。

その結果,治療が困難とされる進行性のメラノーマ患者17名に投与したところ,多くの人の腫瘍が長期にわたり2割以下の大きさになり,20%弱の人はは完全に消失し,奏効率53%という好成績をあげています。

さらに,腎臓がん患者でも約3割,肺がん患者の約2割にも治療効果があったという点でも画期的なものでした。



今後は,このような抗体医薬品の開発を皮切りに,免疫抑制を解除する様々な薬品が開発され,がん免疫療法も大きな飛躍を遂げることになるでしょう。



また,少数の臨床例ではありますがシイタケ菌糸体がこの免疫を抑制する制御性T細胞の増加を抑えるという効果も報告されています。

         
                       
       
 
  
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